איך נולדת תרופה?

פודקאסט "קול הרופאים" מבית טבע ישראל.

איתמר רועי מארח רופאים מדיסציפלינות שונות שעוזרים לנו להעמיק בסוגיה רפואית.

הפעם לא נדבר על מחלה ספציפית, אלא נסתכל על פריזמה קצת יותר רחבה. עשינו זאת בפרק הקודם עם פרופ' ורדה שלו, כשדיברנו על חדשנות רפואית. קיבלנו על זה כל כך הרבה תגובות טובות שהחלטנו להמשיך בקו הזה. מי שעדיין לא האזין לפרק עם פרופ' שלו –זה הזמן!

היום נדבר עם ד"ר ערן הררי, שהוא ראש המו"פ הגלובלי שלנו בטבע, והאיש שידע לקחת אותנו, יותר טוב מכל אחד אחר, למסלול הפיתוח של תרופה. מסלול מייגע, כפי שאתם ודאי יכולים לדמיין לעצמכם. ננסה לפשט אותו לפרק קצר שאני מאמין שיגרום לכם להיות יותר אופטימיים ואולי אפילו קצת גאים בדרך שבה אנחנו צועדים אל הקידמה.

כתמיד, מזמינים אתכם לדרג אותנו, להעביר את הקישור לפודקאסט הזה לחברים, להגיב לנו ולהציע נושאים. כל מה שיעזור לנו להגיע לכמה שיותר אנשים.

איתמר רועי: שלום דוקטור, נתחיל בשאלה כללית, שאלת ההדיוט: איך נולדת תרופה?

ד"ר ערן הררי: זו שאלה טובה. כל הנושא של פיתוח תרופות עבר שינויגדול בשנים האחרונות. אם בעבר תרופות פוטנציאליות זוהו והתגלו במקרה, היום אנחנו במקומות שבהם אנחנו אפילו מתכננים מראש את התרופה אותה אנחנו רוצים לפתח וייצר.

איתמר רועי: אם נדבר קצת על התהליך, אני חושב שאדם מן השורה לא תמיד מבין כמה זמן מושקע וכמה השקעה כספית ואנושית מושקעים בתהליכים הללו. רק כדי לסבר את האוזן, אנחנו מדברים על תהליך שיכול לקחת לעתים 12-15 שנים מתחילת הזיהוי, הגילוי והפיתוח עד שבעצם יש מוצר בשוק, תרופה שיכולה לטפל בחולים. ממה מורכב התהליך הזה, מהן אבני הדרך המרכזיות  שלוואיך מתחילים את תהליך הגילוי, שאולי נרחיב אודותיו אחר כך. אחר כך יש תהליך ארוךמאד של פיתוח, שתיכף נסביר כיצד הוא בנוי, ואז מגיעים לעולמות הייצור והאספקה לחולים. איך בכלל זה מתחיל?

ד"ר ערן הררי: אנחנו בעצם מתחילים עם הרבה תרופות פוטנציאליות, או אפשרויות: מולקולות או חלבונים. לפעמים מדובר במאות אלפים של אפשרויות שהיום הן מתוכננות לפעמים על ידי מחשב. מתוכן ייוולד, בסופו של דבר, ילד אחד. רק תרופה אחת תצלח את כל התהליך הזה ותאושר לטיפול בחולים.

איתמר רועי: אתה מדבר על גילוי ואני רוצה לתת הבטחה קטנה למאזינים שלנו, שאנחנו תיכף נדבר על מה שעשה המרוץ לחיסון לעולם פיתוח התרופות. אבל לפניכן, אני רוצה לעבור לרגע לעולם הסטרטאפים. יש לנו מאזינים רבים שמעורבים בעולםההייטק ושמעניין אותם לדעת. בסטרטאפ ממפים בעיה ואז מנסים לתקוף אותה. לך יש הרבה סטרטאפים, כל תרופה היא סוג של סטרטאפ והשאלה היא האם אתה ממפה בעיה, האם אתה מחפש את הבעיות. מה אתם מנסים למעשה למצוא? איך אתם מחליטים במה להתמקד?

ד"ר ערן הררי: זו באמת הבעיה, זו נקודה מאד חשובה, כי בעבר, כפי שאמרתי, גילוי תרופה, לפעמים, נולד באופן מקרי. כלומר, גילו חומר מסוים שהיתה לו השפעה מסוימת על הגוף וניסו לבחון האם הוא יכול לשמש כטיפול. היום אנחנו הולכיםבצורה מוכוונת יותר, מכירים מטרות ביולוגיות בגוף האדם, מכירים קולטנים, אתרים אחרים, ומנסים לתכנן משהו שיטפל באותו התא. שזו תהיה המטרה שלו. אותו תא יכול להיות קשור למחלות שונות. אנחנו יכולים להחליט שהמטרה שלנו היא מחלה מסוימת או שאותו התא יפתח לנו פתח לכמה מחלות שניתן לטפל בהן. במהלך תהליך הפיתוח אנחנו רואים איזו מחלה תטופל בצורה הטובה ביותר באמצעות הפיתוח של אותה מולקולה או אותו חלבון.  לכן, התהליך כיום הרבה יותר מתוכנן ויש לנו הרבה פעמים כבר בהתחלה את המוצר הסופי אליו אנחנו מכוונים.

איתמר רועי: זה מעניין, הפתעת אותי. אני מניח שהיכולת לתכנן מאד השתפרה בשנים האחרונות, בזכות האמצעים הטכנולוגיים. אז מה שבעצם קורה הוא שאתה מכין איזו תכנית עבודה, אתה יודע, יודע מה את רוצה להשיג ומבין מה יהיה בסוף התהליך. מה קורה כשזה משתנה?

ד"ר ערן הררי: כל תהליך הפיתוח בעצם נושא בחובו תהליכים של ניסוי וטעייה. כלומר, אנחנו מכוונים למטרה מסוימת ואז מתחילים להפיק מידע. השלבים הראשונים מתרחשים במעבדה. מתחילים במודלים חישוביים, עוברים לעסוק בתאים, אחר כךעוברים למודלים של בעלי חיים, פרה-קליניים, אחר כך עוברים לבני אדם. כל המערכת הזומחייבת החלטות. אנחנו רואים איזה מידע אספנו, לאן הוא מכוון אותנו מבחינת פרופיל המוצר הסופי. יכול לקרות שבמהלך התהליך אוכלוסיית המטופלים שמטופלים בתרופה תשתנה, או שהאינדיקציה תשתנה, כלומר תשתנה המחלה או התסמינים שבהם התרופה תטפל. כל הזמן צריך לכוון ולראות האם עדיין, עם כל השינויים הללו, יש לנו מספיק פוטנציאל לטפל בצורך חיוני שנמצא שם בחוץ. איסוף המידע הולך וגובר, כל הזמן. אנחנו אוספים שנידברים עיקריים: 1. ידע כיצד התרופה פועלת 2. כמה התרופה אפקטיבית 3. לא פחות חשוב –כמה התרופה בטוחה. כי ישנן תרופות שיכולות להיות טובות מאד, אבל במינונים שצריך לתת כדי שיהיו יעילות הן יכולות להיות מסוכנות. לכן, כל הזמן בודקים גם את האספקט הזה של התרופה.

איתמר רועי: לאחרונה ראיינו את פרופ' ורדה שלו שדיברה על בינה מלאכותית ומה שזה מאפשר. מעניין אותי לדעת אם תוך כדי ניתן בתוך התהליך לומר "רגע, התרופה הזו אינה מתאימה למטרה שלשמה פותחה, אבל הממצאים שהשגנו כאן יכולים אולי לשמש למחלה אחרת או לבעיה אחרת שלא חשבנו עליה?", כלומר, התהליך יכול לקבל תפנית, כיוון אחר לגמרי?

ד"ר ערן הררי: התשובה היא כן, כי אנחנו כל הזמן לומדים במהלךהדרך. הזכרת בינה מלאכותית ולמידת מכונה. זהו נושא מאד חם כיום, בכל תחום פיתוח התרופות. ואם הזכרנו קודם את משך פיתוח התרופה 12-15 שנים, לפעמים, ואת הכסף האדיר, אני מדבר על מיליארדים, השקעה עצומה בכל תרופה שאולי תאושר. אלה דברים שקשה מאד להחזיק לאורך זמן. אנחנו לא רוצים שהתהליכים יהיו ארוכים מדי ולא רוצים שיהיו יקרים מדי. לכאן נכנסים עולמות למידת המכונה והבינה המלאכותית. אנחנו מנסים כיום לפתח כלים שיעזרו לנו לנבא טוב יותר, כבר בתחילת התהליך, מה עשוי להצליח ומה עלול להיכשל. האם להפסיק פרויקט מסוים ולהעביר את הכסף לפרויקט אחר. מתוך אותם כלים חזקים. זה דבר אחד. הדבר השני הוא, שלמידת המכונה יכולה לעזור לנו כבר בהתחלה במיפוי המטרות הביולוגיות שלנו למצוא את המטרה הנכונה, במקום לערוך שלבי ניסוי וטעייה רבים. העולמות הללו הולכים ומתפתחים בצורה מרשימה ביותר.

איתמר רועי: כשפרצה הקורונה לחיינו, חשבנו על מרוץ האמריקני לחלל, שלמעשה מטרת העל היתה להביא אדם לירח. זו היתה מהפכה טכנולוגית מדהימה שקידמה את הטכנולוגיה בעולם שנים קדימה. מעניין אותי לדעת האם המרוץ לחיסון של הקורונה, איךאתם כרופאים למדים דבר מתוך דבר, ועד כמה זה קידם את המרוץ שלנו לתרופות למחלות אחרות וקידם את עולם הרפואה בכלל, כמין מאיץ כזה שנמשך שנתיים?

ד"ר ערן הררי: זו שאלה סופר מעניינת. ודאי שהקורונה השפיעה עלהדרך שבה אנחנו מסתכלים על שני דברים: 1. כל נושא תהליך פיתוח תרופות ו-2. כל תהליך התרומה של חברות התרופות לחברה. זה ניכר בכמה אספקטים: אולי נתחיל דווקא במוניטין. הרבה פעמים ובהרבה שנים חברות התרופות הצטיירו כחברות שרודפות אחריפרסום וכמובן אחרי רווחים והערך שלהן היה פחות מודגש. אני חושבת שהקורונה,וההתגייסות של חברות התרופות לפתח חיסונים וטיפולים, הבהיר לכולם כמה החברות הללו, במובנים רבים, יכולות להציל את האנושות. וזה מאד עזר, גם במובן הזה שבגלל ההסתכלות על אנשים היום כשאתה מפתח תרופה או מריץ מחקר קליני שבו אתה צריך נבדקים שיבואו ויעזרו, יותר קל לנו לקבל עזרה או התייחסות של אנשים שיבואו ויעזו. זה במובן שלמוניטין ושל המחקרים הקליניים.

אבל ישנם אספקטים נוספים, אחרים: קודם כל, טכנולוגית. טכנולוגיית mRNA  למשל היא פורצת דרך ופתאום נפתחו אפשרויות רבות. מעבר לזה, ראינו שתהליכים שלקחו הרבה שנים קודם פתאוםיכולים להיות מאד מהירים. הרגולציה, ה-FDA, האישורים. דברים שלקחו שנים, קודם לכן, פתאום נפתרו תוך זמן קצר, תוך שבועות, אולי חודשים ואני חושב שלהבא, הרגולטור גם יסתכל על התהליכים ויחפש היכן ניתן לקצר זמנים ולהיות יעיליותר.

דבר נוסף הוא הדרך שבה הרצנו מחקרים קליניים במשך שנים רבות, על ידי מגע עם החולה, ביקור של החולה, אלפי חולים שבאים לאתרי מחקר. היום, בגלל הקורונה, נאלצנו לעשות חלק מן התהליכים בצורה מרוחקת וכיום אנחנו כבר מכניסים באופן מובנה הערכות שהן מרחוק. החולה לא צריך להגיע במהלך קבלת התרופה כדי שנעריך את היעילות שלה, אנחנו יכולים מרחוק לנסות לנטר אותו ולראות איך הוא מגיב. כל העולמות הללו השתנו ולדעתי ייתנו רווח אדיר גם בעתיד, מבחינת, קיצור לוחות הזמנים והעלויות.

איתמר רועי: בוא נדבר רגע על בטיחות. גם זה מתקשר למה שדיברנו בהתחלה, וגם לקורונה. לא ניכנס לכל הביקורת והשיח הציבורי. איך אתה ממפה ומהם הסיכונים הבטיחותיים שכרוכים בתהליך של הכנת תרופה? הן מבחינת הנסיינים והן מבחינת העובדים, האנשים שמפיקים את התרופה בפועל. לפעמים אנחנו שוכחים אותם. יכול להיות שיש סיכון גם עבורם. אתה עושה תהליך של מיפוי סיכונים?

ד"ר ערן הררי: אני חושב שתהליך פיתוח תרופות הוא התהליך אולי הכימפוקח שנמצא תחת רגולציה קפדנית מאד, שקיימת בין מכלול התעשיות. רק כדי להבין: עד לרגע במהלך הפיתוח שאנחנו מכניסים תרופה לאדם לוקחות המון שנים בהן אוספים המון מידע. גם בבדיקות מעבדה שהזכרתי, תאים ושיטות אחרות, ממוחשבות, וגם של בעלי חיים והרבה מאד פלטפורמות שנותנות לנו מספיק מידע כדי להכניס תרופה לבני אדם. גם כשאנחנו מגיעים לשלב הבדיקה בבני אדם, זה תהליך מאד מדורג ומפוקח. אנחנו צריכים לבנות פרוטוקולים שיבטיחו את הבטיחות של המטופל, איך אנחנו אוספים את כל המידע, מתחילים, עם מספר קטן של אנשים, הולכים ומרחיבים, המינונים משתנים בצורה מאדמובנית ומוגדרת מראש. כל תהליך כזה נמצא תחת פיקוח כדי לעבור לשלב הבא שלו. במובן הזה, כשתרופה כבר יוצאת לשוק היא נבדקה בצורה כל כך קפדנית כדי לקבל אישור כךשהחשש הוא מינימלי ואנחנו לא מפסיקים לעקוב אחרי התרופות גם לאחר השיווק שלהן.

ישנם מחקרים ומעקבים על מאות אלפי ומיליוני אנשים כדי לזהות דברים קטנים שאולי לא זיהינו בתהליך הפיתוח וגם עליהם אנחנו שמים דגש במהלך תהליך הפיתוח. לא מפסיקים. הצורה בה שבה אנחנו עובדים היא לדעתי הצורה הכי קפדנית שיש בתעשייה.

איתמר רועי: גם לאחר שהתהליכים קוצרו?

ד"ר ערן הררי: כן, חייבים להבהיר: שום קיצור של תהליך אינו בא עלחשבון הבטיחות. אנחנו יכולים לקצר תהליכים, למשל, כשאנחנו יכולים לנבא שהדאטה או המידע שהופק בניסויים עם בעלי חיים יכול לנבא את מידת הצלחת הטיפול בבני אדם. זהלא אומר שאפשר לדלג על שלבי בדיקת הבטיחות. אבל זה מאפשר לדעת מראש האם להמשיך במסלול או לא. או לעשות מחקר שיבדוק את ההשפעות באמצעות צמיד אלקטרוני שמנטר אתהפעילות של הנבדק. כך ניתן יהיה לקבל מידע רב יותר במשך זמן קצר יותר, אבל זה לא ישפיעעל הבדיקות ועל הפרמטרים של בטיחות. זו המשמעות של קיצור התהליך.

איתמר רועי: מה צפוי לנו בשנים הבאות? מבחינת מחלות, לאו דווקא מבחינתטכנולוגיות חדשות. תוחלת החיים בעלייה, אנחנו חיים שנים רבות יותר ואפשר להניח שזהמביא מחלות חדשות. מהן מחלות העתיד בעיניך? איזה מרוץ לתרופה אנחנו עתידים לראות?

ד"ר ערן הררי: מחלות העתיד ודאי יהיו קשורות לאריכות ימים. ככל שאדם חי שנים רבות יותר, מופיעות מחלות מסוג שונה. ירידה קוגניטיבית למשל, סוגים של סרטן שמופיעים רק בגיל מבוגר יותר. כלומר, שמצד אחד אנחנו חיים יותר אבל מן הצד השני חשופים יותר למחלות שמתפתחות בגלל זיקנה.

אין לי ספק שאחד הכיוונים יהיה מחלות מסוג זה. אבל ייתכנו גם מחלות הקשורות לאיכות החיים. אם פעם היינו נלחמים על החיים עצמם, כיום אנחנו נלחמים על איכותם. ויש לכך חשיבות גדולה כי אנשים רוצים תרופות שגם משפרות סימפטומים, שמאפשרות להם חיים איכותיים ולא רק פותרות את המחלה.

דבר נוסף שעומד לקרות הוא פיתוח תרופות לרפואה מותאמת אישית. לא נפתח תרופות שמתאימות לאוכלוסיות ענקיות אלא נדע לזהות אוכלוסייה ספציפית שתרופה אחת טובה לה, ואוכלוסייה אחרת שתרופה אחרת טובה לה. כלומר, נעסוק בפיתוח תרופות מדויקות יותר. דבר נוסף שנראה, בגלל שקיים כל כך הרבה מידע וקיימת תחרות מסחרית מאד גדולה, בעולמות של מידע רב, שחברות יצטרכו לשתף פעולה ומידע. כבר היום אנחנושותפים בכל מיני מיזמים וקבוצות בהן אנחנו חולקים מידע. כלומר, שהעולם שלנו יהיה גלובלי במובן הזה. אני חושב שזה יהיה בזבוז שלא לעשות את הדברים הללו ושהתעשייה ועולם המדע מתחילים להבין את המגמות האלה.

איתמר רועי: זיקנה היא מחלה?

ד"ר ערן הררי: זיקנה היא כמובן לא מחלה, היא שלב בחיים. דווקא כיום מתפרסמות יותר ויותר עבודות שמראות שיש דברים רבים שבעבר חשבנו שהם מתדרדרים בתקופת הזיקנה – ובעצם הם משתפרים. זה לא נובע רק מניסיון חיים, הרבה פעמים אומרים שהוא זה שמפצה על דברים אחרים. מחקרים כיום מראים שיכולת קוגניטיבית, למשל, בתחומים מסוימים, שאם מפתחים אותם בצורה נכונה, יכולים להיות טובים יותר מאשר בשנים המוקדמות של החיים.

ישנה עבודה מפורסמת שהתבצעה בשנות ה-70. נתנו לאנשים מבוגרים להתגורר בחדרים שדימו את שנות ה-50. חזרו 20 שנים אחורה, כאילו חיו במשך כמה שבועות עם טלוויזי המאותה התקופה. גילו שאנשים שתפקדו בצורה פחות טובה חוו כאילו הם צעירים ב-20 שנה.החזירו אותם אחורה. הם יצאו מאותם חדרים סגורים, אותה אווירה סגורה, כשהם קוגניטיבית מתפקדים טוב יותר. חלקם ויתרו על מקלות הליכה שלהם, חלקם היו מבחינה גופנית, צעירים ב-20 שנה. כלומר, שהיכולת המוחית שלנו, בזכות ההבנה של היכן אנחנו נמצאים, יכולה לפצות על דברים רבים. אז לשאלתך, זיקנה היא לא מחלה היא שלב התפתחותי שאפשר גם לנצל אותו להרבה דברים טובים לעומת השלבים המוקדמים של החיים.

איתמר רועי: גם זה חלק מאתגרי העתיד. תודה רבה על השיחה המרתקת הזו.

‍